丙型肝炎病毒中关键蛋白相互作用确定

2011-01-07        科学网
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  目前全世界约有1.7亿丙型肝炎病毒携带者或患病者,其中中国就有4000万。丙型肝炎比较隐蔽,一般的检查方法很难检测出,而且目前也没有有效的疫苗。为此,全世界的科学家还在不断努力,试图挖掘出有关丙型肝炎的更多秘密。

  近日,美国斯克利普斯研究所的科学家鉴定出丙型肝炎病毒(HCV)结构蛋白与另一个对病毒复制很关键的蛋白之间的相互作用。这个新发现暗示了一种抑制病毒产生的新方法,也为新疗法的开发带来希望。文章发表在最新一期的《普通病毒学期刊》(Journal of General Virology)上。

  HCV是一种RNA病毒,有6种不同的基因型和30种亚型。大多数感染HCV的人通常会转变成慢性丙肝,除非到了末期,慢性丙肝通常是没有任何症状的,但肝脏组织已有异常病变。若干年后,还有可能会发展成肝硬化甚至肝癌。

  科学家们试图找到HCV的抑制剂,但关键的问题在于HCV的突变速度太快了。这种RNA病毒的突变速率是DNA病毒(如疱疹病毒)的100万倍。

  基于这一点,斯克利普斯研究所的教授Donny Strosberg找到了核心蛋白,也就是所有HCV基因型中最保守的蛋白。核心蛋白在病毒周期中有几个关键作用。它对HCV核衣壳或衣壳的组装特别关键。通过多个结构和非结构病毒蛋白的相互作用,核心蛋白在感染性病毒的组装和释放以及病毒颗粒进入宿主细胞时的去组装上扮演了重要角色。核心蛋白还与多个细胞蛋白发生相互作用,可能参与了几个宿主防御机制的解除以及癌通路的激活。

  去年,Strosberg教授开发出一种新颖的定量检测,能够监控这些蛋白之间的相互作用,而他的目标就是鉴定出核心蛋白二聚化的抑制剂。他们发现了一些来源于核心蛋白的肽段,不仅能够抑制核心蛋白二聚化,还能抑制病毒的产生。通过这个研究,他们发现了一些非肽段的小有机分子,能够强烈抑制HCV的产生。本研究就使用了其中之一SL201。

  在新研究中,Stroberg和它的同事关注了非结构蛋白,特别是NS3。他们发现了核心蛋白与NS3的解旋酶部分之间存在一种新的相互作用,而NS3的蛋白酶部分则不是必需的。两种蛋白的相互作用可以被两种类型的核心二聚化抑制剂所破坏,一个是上面提到的SL201,另一个则是core106,C端截短的核心蛋白。交联实验暗示与NS3h的相互作用可能是由核心蛋白的寡聚化驱动的。此外,SL201阻断了感染性病毒的产生,但不阻断亚基因组HC复制子的产生。这些数据强调了核心蛋白是HCV颗粒组装的核心组织者,证实了寡聚化的重要性。

  Strosberg教授表示:“尽管HCV核心蛋白与非结构解旋酶蛋白之间的相互作用并不是完全出乎意料,但直到这个研究才真正证实了这一点。最令人兴奋的是,核心蛋白二聚化的小分子抑制剂真正抑制了两者的相互作用,有可能阻止感染性病毒颗粒的产生。”

(责任编辑:曾裕平)

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