二甲双胍:笑到最后的抗糖尿病药

2012-05-25        果壳网
已有人收藏

  二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物,可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变,改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢,逆转前期糖尿病。但,它当上“一哥”的道路并非一帆风顺。

  从山羊豆说起

  山羊豆(Galega officinalis)是一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物,像其他药用植物一样(如 药用大黄 Rheum officinale),“officinalis”在拉丁语中的含义是“被售卖的药草”。在中世纪,这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难,甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量,“Galega”正是希腊语“gala”(牛奶)和“aigos”(山羊)的组合。在那个时候,人们已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。

  山羊豆。图片来自http://www.chileflora.com

  如今山羊豆已经遍布世界各地,它还有“山羊芸香”、“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”等许多名字。最初是被当做牧草引进,但人们发现它能使牲畜出现肺水肿低血压麻痹等症状甚至死亡,在美国的35个州,它在联邦政府A级有害杂草名单中榜上有名。之所以对牲畜有害,原因是这种植物富含胍类化合物,“胍”是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物,作为蛋白质代谢的产物,它还存在于人的尿液中。早在1918年,人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用,无奈由于毒性太大,科学家只得另起炉灶,将目光转向它的类似物,比如,山羊豆碱(galegine)——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。

  1927年的一项研究发现,给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱,能使他们出现类似低血糖的症状,随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间,一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来——双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强,安全性也更好,而十烷双胍(Synthalin)被发现耐受性和疗效更好,开始应用于临床。

  生不逢时

  1929年,我们故事的主人公二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世,但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。

  胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质,糖尿病的病因在于胰岛素分泌和(或)作用缺陷,因此使用药物恢复胰岛素水平,促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。在它发现的最初十几年,人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下,二甲双胍只得继续隐姓埋名。

  三兄弟之争

  但是,在对胰岛素的不断研究中,人们发现它问题多多:严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间,在研究磺胺类药物抗菌作用的同时,人们发现它会引起意外低血糖,这开创了磺脲类口服降糖药的先河,也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。

  法国糖尿病学家Jean Sterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物,他首次进行了二甲双胍的人体研究,并给它取名为”Glucophage”(葡萄糖吞噬者,中文商品名“格华止”),一直沿用至今。1957年,Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文,几乎同时,关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。

  几种胍类化合物的结构式。

  二甲双胍在法国上市,苯乙双胍在美国和北欧国家上市,丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中,由于降糖作用较弱,与降糖作用强大的苯乙双胍相比,二甲双胍几乎没有什么竞争力,其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头,但“人无千日好,花无百日红”,美国科学家逐渐发现其导致乳酸酸中毒的风险较高,而这种并发症死亡率较高。70年代末,苯乙双胍几乎完全退出了市场,同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及,一度被建议退市,就这样再次陷入被冷落和误解的境地。

  东山再起

  苯乙双胍退市之后,Sterne等研究者没有打退堂鼓,仍然坚持进一步探索,随后陆续进行的研究发现,二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同,它不会抑制乳酸的释放和氧化,导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟,只是当时这一顾虑被主观夸大而已。又过了快20年,二甲双胍于1995年才在美国得到了上市许可,此时距离第一篇论文的发表,已经足足过了38年。

  “每个成功药物的背后,都有一个伟大的试验”, “UKPDS研究”(英国糖尿病前瞻性研究)最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。

  这项研究从1977年开始到1997年结束,之后又随访10年,总共历时30年,不仅是医学史上耗时最长的研究,也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑,对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中,二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用,这一效应在超重患者中尤为明显。

  蛰伏多年的二甲双胍终于可以扬眉吐气了,不仅疗效确切,作为老药它还具有价格低廉的优势,现在已经当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”;2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐:所有 II型糖尿病患者一旦诊断明确,则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物,据估计全世界有1.2亿人在使用它。

  续写“神化”

  除了治疗糖尿病之外,二甲双胍在临床中还可常规治疗多囊卵巢综合征(一种困扰育龄期妇女的常见疾病,常伴随胰岛素抵抗)。此外,胰岛素是一种具有生长作用的激素,许多研究发现,II型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高,尽管机制不明,但二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险,或许将来它可以被用来进行癌症预防和治疗。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状,预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎,降低帕金森病患病率等等潜在的作用。

  尽管命运跌宕起伏,但是二甲双胍的发现历程再次印证:是金子总会发光。除了糖尿病治疗,也许还会有新的用途。

  参考文献:

  Metformin: The Gold Standard. Edited by Bailey, Campbell, Chan, Davidson, Howlett and Ritz.

  Metformin: its botanical background. Practical Diabetes Int 2004, 21(3): 115–117.

  Goat's rue – French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: The Edinburgh connection. J R Coll Physicians Edinb, 2005(35): 258–260.

  The blooming of the French lilac. J Clin Invest, 108:1105–1107.

  Diabetes drug could work against Alzheimer's, animal study suggests. Pak J Biol Sci. 2011, 14(3): 244.

  Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 May 3.

  药品评价. 2012, 9(10).

 
本周热点推荐
  39医学教育豪斯8期:二手衣诱发有机磷中毒 39医学教育医话48期: 从哈医大血案看反社会型人格障碍
39医学教育最新会议:2012年国际腔内血管学大会 39医学教育继教课程:医学继续教育精品课程推荐
39医学教育学术解读:2011年COPD诊治指南更新要点解读 39医学教育考试动态:2012年临床执业医师考试逐步复习法汇总

(责任编辑:赖静妮)

最新评论

我来说两句

查看更多评论>
内容:
1、尊重网上道德,遵守《全国人大常委会关于维护互联网安全的决定》、《互联网电子公告服务管理规定》及中华人民共和国其他各项有关法律法规;
2、承担一切因您的行为而直接或间接导致的民事或刑事法律责任;
3、39健康网评论管理人员有权保留或删除其管辖留言中的任意内容,您在39健康网留言板发表的作品,39健康网有权在网站内转载或引用;
4、参与本留言即表明您已经阅读并接受上述条款。

关注我们

精品栏目

医生有话说系列专题往期>
医生有话说系列专题

第53期 从“任督二脉”事件看中医经络

美剧解读:豪斯医生系列往期>
美剧解读:豪斯医生系列

第11期 警觉铜过敏

声明:第三方公司可能在39健康网宣传他们的产品或服务。不过您跟第三方公司的任何交易与39健康网无关,39健康网将不会对可能引起的任何损失负责。

本频道由国家医学教育发展中心、39健康网联合运营

39健康网 - 中国第一健康门户网站 Copyright © 2000-2009 未经授权请勿转载 | 联系我们